בינה מלאכותית פורצת דרך: מערכת חדשה מדרגת מוטציות גנטיות לפי חומרתן הרפואית

מהפכה באבחון מחלות נדירות: המערכת שנותנת מענה למיליוני מטופלים ללא אבחנה

יותר מרבע ממטופלים עם מחלות נדירות אינם מקבלים אבחנה גנטית מדויקת גם לאחר ריצוף אקסום מלא (WES). אחת הסיבות העיקריות לכך היא האתגר בזיהוי המוטציות המזיקות מתוך מיליוני וריאנטים גנטיים בגנום האנושי. פיתוח חדש מבוסס בינה מלאכותית מציע פתרון פורץ דרך לסוגיה מורכבת זו - מערכת popEVE.

איך עובד המודל החדשני?

המודל המשוכלל, המכונה popEVE, משלב שני מקורות מידע מרכזיים:

1. אותות אבולוציוניים עמוקים - באמצעות שני מודלים לא מפוקחים:

   • EVE (Evolutionary Model of Variant Effect) - רשת עצבית בייסיאנית האומנת על ריבוי שינויים ברצפים
   • ESM-1v - מודל שפה גדול (LLM) המיועד לרצפים חלבוניים

2. אילוצי אוכלוסייה אנושית - נלמדו ממאגרי מידע רחבי היקף כמו:

   • UK Biobank
   • gnomAD

האינטגרציה של שני המקורות מאפשרת דירוג מדויק ומותאם קלינית של וריאנטים מסוג missense (שינויים בחומצה אמינית בודדת) בצורה מתואמת לכל הגנום.

יתרונות קליניים מובהקים

בסדרת ניסויים מקיפים, popEVE הדגים עליונות בולטת על פני כלי חיזוי מובילים אחרים כמו AlphaMissense, REVEL ו-BayesDel:

• הפרדה טובה יותר של חומרת מחלות - וריאנטים פתוגניים הגורמים למוות בילדות קיבלו ציונים מזיקים יותר מאלו הגורמים למוות בבגרות
• זיהוי מוגבר של מוטציות מזיקות - במחקר על 31,000 מטופלים עם הפרעות התפתחותיות חמורות (SDD), המערכת זיהתה העשרה של פי 15 בוריאנטים "חמורים" בקבוצת החולים לעומת בריאים
• דיוק באבחון ללא גנומים הוריים - עבור 98% מהמקרים, המערכת דירגה את הוריאנט הגורם למחלה כחמור ביותר בגנום של המטופל

השפעה על תרגום קליני ומחקר

המודולריות של המערכת מייצרת מספר יתרונות יישומיים:

• דירוג מתוקנן של חומרה - הגדרת סף מחייב (באמצעות מודל Gaussian mixture) של -5.056 המזהה בצורה אמינה וריאנטים הרסניים
• חיסכון בזמן אבחון - מציאת הוריאנט הרלוונטי בזמן קצר יותר מ-40% לעומת שיטות מסורתיות
• זיהוי גנים חדשניים - המערכת זיהתה 410 גנים מועמדים חדשים להפרעות התפתחותיות, 123 מתוכם לא דווחו כגורמי מחלות בעבר

תובנות מבניות מעמיקות

ניתוח תלת-ממדי של האינטראקציות החלבוניות סיפק תימוכין מרשימים לתחזיות המערכת:

• 91% מהחלפות חמורות נמצאו במרחק של עד 8 Å ממרכיב אינטראקציה קריטי
• שיבושים במבנים חיוניים - כמו המוטציה D24Y בחלבון CALM1 המפריעה לקשירת יוני סידן קריטיים
• פגיעה בממשקי אינטראקציה - כגון המוטציה H373R ב-RBBP4 הנמצאת בממשק עם MTA1

עתיד האבחון הגנטי

היכולת לדרג באופן מבוסס נתונים את החומרה של שינויים גנטיים פותחת אופקים חדשים בכמה מישורים:

• אבחון במדינות מתפתחות - יכולת אנליזה מדויקת ללא תלות במאגרים מקומיים
• ייעוץ גנטי מותאם - הבנה טובה יותר של משמעות גילוי וריאנטים במסגרות טרום-לידתיות
• מחקר תרופות ממוקד - זיהוי מטרות טיפוליות באזורים החלבוניים הרגישים ביותר

החוקרים מציינים כי "שילוב עומק אבולוציוני עם אילוצים אנושיים ממזער הטיות ומאפשר דירוג קליני בר-השוואה" - קפיצת מדרגה לכיוון אבחון מדויק ומהיר יותר למשפחות ברחבי העולם.